CMS121

  CMS121é um derivado da fisetona com múltiplos efeitos como retardar o envelhecimento, reverter a obesidade, melhorar o estado metabólico e a neuroproteção. Funciona principalmente regulando o metabolismo da acetil-CoA e inibindo a acetil-CoA carboxilase 1 (ACC1).

Droga neuroprotetora oral de pequenas moléculas éCMS121. É um derivado quinolônico da fisetina, um flavonóide natural. O CMS121 tem como alvo as vias metabólicas e a saúde mitocondrial para abordar as causas subjacentes da neurodegeneração, em contraste com as terapias convencionais-focadas nos sintomas.

Acetil-CoA Carboxilase (ACC), a enzima que limita a taxa de síntese de ácidos graxos, é a principal forma de atuação do CMS121.

Acetil-CoA é convertido em Malonil-CoA pelo ACC sob condições fisiológicas normais. O CMS121 interfere neste processo fazendo o seguinte:

1. Redução de Malonil-CoA: o CMS121 reduz drasticamente os níveis intracelulares de Malonil-CoA bloqueando a função ACC.
2. Desinibição de CPT1: Malonil-CoA é um forte inibidor endógeno de CPT1 (carnitina palmitoiltransferase 1). O CPT1 é "desbloqueado" e torna-se ativo novamente quando os níveis de Malonil-CoA caem.
3. Melhoria da -oxidação: ácidos graxos-de cadeia longa são transportados para a mitocôndria via CPT1. A taxa na qual os ácidos graxos entram nas mitocôndrias para -oxidação aumenta quando o CPT1 é ativado.
4. Homeostase mitocondrial: o CMS121 minimiza o estresse mitocondrial, diminui a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e interrompe a ferroptose, uma morte celular programada-dependente de ferro provocada pela peroxidação lipídica, aumentando o consumo de combustível metabólico.

1. Anti-envelhecimento e melhoria cognitiva

1) Melhor memória e função cognitiva: Em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer, o CMS121 reverteu a perda de memória e reduziu os marcadores metabólicos relacionados à idade-no cérebro, como disfunção mitocondrial e inflamação.

2)Anti-envelhecimento: Ao regular o metabolismo lipídico e manter a homeostase mitocondrial, o CMS121 retardou o declínio cognitivo e prolongou a vida útil em camundongos que envelhecem rapidamente (por exemplo, SAMP8).

2. Obesidade reversa e melhora metabólica

1) Massa gorda reduzida: Em ratos idosos, o CMS121 reduziu significativamente o peso corporal, aumentou a massa magra e reduziu a massa gorda.

2) Melhor atividade metabólica: aumento do consumo de oxigênio, produção de dióxido de carbono e tolerância à glicose, e redução dos níveis de glicose no sangue em jejum e insulina.

3)Regulação metabólica: Aumento dos níveis de metabólitos, como acilcarnitina e butirato de cadeia curta, promovendo o metabolismo energético.

3. Efeitos neuroprotetores e anti{1}}inflamatórios

1) Anti-lesão neural: em um modelo de isquemia-reperfusão, o CMS121 reduziu a morte neuronal e a lesão cerebral ao regular positivamente os níveis de fosforilação de AKT. Efeitos antioxidantes e anti{5}}inflamatórios: inibe a peroxidação lipídica, reduz os níveis de fatores inflamatórios e protege as células cerebrais.

1. Pesquisa sobre a doença de Alzheimer (DA): Candidato proeminente ao estudo da prevenção da perda de memória e da DA esporádica.
2. Gerociência e Longevidade: Usado em estudos sobre envelhecimento para investigar a “geroneuroproteção”.
3. Distúrbios Metabólicos: Novos estudos sobre o tratamento de danos renais e comprometimento cognitivo associados ao Diabetes Tipo 2.
4. Isquemia e acidente vascular cerebral: A pesquisa concentrou-se na proteção das células cerebrais dos danos causados ​​pela isquemia.

CMS121, que se concentra na neuroproteção e nos efeitos anti{0}}inflamatórios, demonstrou resultados impressionantes em modelos animais da doença de Alzheimer (DA) e do envelhecimento acelerado.

A. Melhoria da Cognição e da Memória

• Modelos: Modelos transgênicos de Alzheimer (como APPswe/PS1dE9) e camundongos envelhecidos.
• Observações: Os ratos que receberam CMS121 mostraram melhorias notáveis ​​na memória espacial em testes comportamentais como o Morris Water Maze. Ele interrompe com sucesso a deterioração cognitiva provocada tanto pela neurodegeneração patológica quanto pelo envelhecimento normal.

B. Supressão de neuroinflamação
Observações: Foi demonstrado que o CMS121 reduz significativamente os níveis de citocinas pró-inflamatórias no cérebro. Ao modificar a atividade microglial, transforma o ambiente cerebral pró{3}inflamatório em neuroprotetor.

C. Defesa Celular e Metabólica

• Inibição da Ferroptose: Pesquisas em animais mostram que o CMS121 protege os neurônios contra a morte celular ferroptótica, evitando o acúmulo-de peróxidos lipídicos no cérebro.
• Caminhos de Longevidade: CMS121 imita parcialmente os efeitos positivos da restrição calórica, preservando a saúde celular e a função mitocondrial em ratos idosos.

D. Farmacocinética e Segurança
Observações: CMS121 apresenta grande biodisponibilidade oral e boa permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE). O produto químico demonstrou um perfil de segurança robusto, sem toxicidade sistêmica apreciável em investigações de doses-repetidas e de longo prazo.

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